Vi. VEES-SOOLADE VAHETAMISE MÄÄRAMINE

Kõige olulisemad pliisoola homöostaasi parameetrid on osmootne rõhk, rakusisese ja ekstratsellulaarse vedeliku pH ja maht. Nende seadete muutmine võib muutuda

AD, atsidoos või alkaloos, dehüdratsioon ja koe ödeem. Basic hormoonid kaasatud trahvi määrus vee ja soolade tasakaalu ja tegutsevad distaalsetes torukesed ja nõutakse torukesed neerude: antidiureetilise hormooni (ADH), aldosterooni ja natriureetiline (PNP).

A. Antidiureetiline hormoon

Antidiureetiline hormoon (ADH) või vasopressiin on peptiid, mille molekulmass on umbes 1100 D, mis sisaldab ühe aminohapet sisaldavat 9 aminohapet.

1. Antidiureetiline süntees ja sekretsioon
hormoon

ADH sünteesitakse hüpotalamuse neuronites eelrohormooni eellasena, mis siseneb Golgi seadmesse ja muutub prohormooniks. Neurosekretoorsete graanulite osana viiakse prohormoon hüpofüüsi tagumise osa (neurohüpofüüsi) närvilõpudesse. Graanulite transportimise ajal töödeldakse prohormooni, mille tulemusena see jagatakse küpseks hormooniks ja transpordivalkuks neurofüsiiniks. Küpset antidiureetilist hormooni ja neurofüsiini sisaldavaid graanuleid hoitakse hüpofüüsi tagapõhjalõikel olevates aksonite pikendustes, kust need eritatakse sobivasse stimulatsioonini vereringesse.

ADH sekretsiooni põhjustav stiimul on naatriumioonide kontsentratsiooni suurenemine ja ekstratsellulaarse vedeliku osmootse rõhu suurenemine. Vee osmolaarsuse tõttu suureneb osmolaarsuse kõikumiste suhtes tundlikule hüpotalamuse osmororetseptoritele ebapiisav vee kogus, tugev higistamine või pärast suure koguse soola võtmist. Hüpofüüsi tagajärjel esinevad närviimpulsid, mis põhjustavad ADH vabanemist. ADH sekretsioon tekib ka vastusena kodade baroretseptorite signaalidele. Ainult 1% osmolaarsuse muutus põhjustab märkimisväärseid ADH sekretsiooni muutusi.

2. Toimemehhanism

ADH puhul on retseptoritüüpi 2 tüüpi: V1 ja V2. V retseptorid2, vahendades koloonitoru ja distaalsete torupillide rakkude basolateraalses membraanis leitud hormooni peamist füsioloogilist toimet - kõige tähtsamad ADH-i sihtrakud, mis on vee molekulide suhtes suhteliselt veekindlad. ADH puudumisel ei ole uriin kontsentreeritud ja võib erituda kogustes, mis ületavad 20 liitrit päevas (norm on 1,0-1,5 liitrit päevas). ADH seondumine V-ga2 (. Joon 11-32) stimuleerib adenülaattsüklaas süsteemi ja aktiveerimist proteiinkinaasi A. Omakorda proteiinkinaasi fosforüleeruda valgud, mis stimuleerivad ekspressiooni membraanvalgu geeni - akvaporiinide-2. Aquaporin-2 liigub kogumiskanalite apikaalsesse membraanile ja on see sisse pandud, moodustades veekanalid. See tagab rakumembraani selektiivse läbilaskmise veega, mis hajub vabalt neerutuubulite rakkudesse ja siseneb interstitsiaalsesse ruumi. Kuna see põhjustab neerutuubulite vee reabsorbtsiooni ja väikese koguse äärmiselt kontsentreeritud uriini (antidiurees) eritumist, nimetatakse hormooni antidiureetiliseks hormooniks.

V-tüüpi retseptorid1 lokaliseeritud MMC laevade membraanides. ADH-i interaktsioon retseptoriga V1 viib fosfolipaasi C aktiveerimiseni, mis hüdrolüüsib fosfatidüül-inositool-4,5-bisfosfaati, et moodustuks inositooltrifosfaat ja diatsüülglütserool. Inositooltrifosfaat põhjustab Ca 2+ vabanemist ER-st. Hormooni toime tulemus retseptorite V kaudu1 on veresoonte silelihaskihi kontraktsioon. ADH vasokonstriktsiooniefekt ilmneb hormooni suurtes kontsentratsioonides. Kuna ADH afiinsus retseptorile V on2 kõrgem kui V retseptor1, kui hormooni füsioloogiline kontsentratsioon avaldub peamiselt antidiureetilise toimega.

3. diabeet insipidus

Hüpofüüsi tagantõluse düsfunktsioonist tingitud ADH-i puudus, samuti hormonaalse signaali ülekandesüsteemi häired, põhjustab suhkruhaiguse tekkimist. Kui see juhtub, on vee reguleerimata väljavool ja kõige ohtlikum tagajärg on keha dehüdratsioon.

Nimega "diabetes insipidus" nimetatakse koos erinevate etioloogiatega haigusi. Nii et

Joon. 11-32. ADH bioloogiline toime neeru tubulaarsetes rakkudes. 1 - ADH seondub membraani retseptoriga V2, põhjustades adenülaattsüklaasi aktiveerimise (AC) ja cAMP moodustumise; 2 - cAMP aktiveerib proteiinkinaasi, mis fosforüülib valke; 3 - fosforüülitud valgud indutseerivad akvapíinivalgu geeni transkriptsiooni; 4 - aknapüree on neelutoru rakumembraanist kinnitatud.

peamisi põhjusi central suhkruta diabeet võib olla geneetilisi defekte sünteetilised Preproinsuliinglargiini ADH hüpotalamuses ja töödeldes defektid transportida proADG (pärilik vorm), samuti kahjustusi hüpotalamuse või neurohypophysis (nt tulemusena traumaatiline ajukahjustus, kasvajad, isheemia). Nefrogeenne diabeet insipidus tekib ADH retseptori V tüübi geeni mutatsiooni tõttu2 (pärilik vorm), mille tagajärjeks on neerude suutmatus hormoonile reageerida. Suhkurtõve peamine manifestatsioon on hüpotunne polüuuria, st suurtes kogustes madala tihedusega uriini eritumine. ADH vähenenud sekretsioon põhjustab ka veetarbimise suurenemist. Diabeetikumide diagnoosimise kriteeriumid: raske polüuuria (kuni 20 liitrit päevas, uriini tihedus + ja kõrge K + kontsentratsioon vereplasmas. Prostaglandiinid mõjutavad ka aldosterooni sekretsiooni,

ACTH Siiski on rennangiotensiini süsteemil kõige olulisem mõju aldosterooni sekretsioonile.

Aldosteroonil puuduvad spetsiifilised transpordivalkud, kuid nõrkade interaktsioonide tõttu võib see moodustada albumiini kompleksid. Hormoon on väga kiiresti kinni võetud maksas, kus see muundatakse tetrahüdroaldosteroon-3-glükuroniidiks ja eritub uriiniga.

1. Aldosterooni toimemehhanism

Sihtrakkudes interakteerub hormoon retseptoritega, mida saab lokaliseerida nii rakus tuumades kui ka tsütosoolides. Saadud hormooni retseptori kompleks interakteerub spetsiifilise DNA piirkonnaga ja muudab spetsiifiliste geenide transkriptsioonikiirust. Aldosterooni tulemus on sünteesi tekitamine: a) Na + transporteri valgud torupilli luumenist neeru tubulaarsesse epiteelirakku; b) Na +, K + -ATPaasi, tagades eemaldamist naatriumioone neerutorukestes rakuvälisesse ruumi ja üleandmise kaaliumioonide rakuvälisest ruumist rakku toruke; c) neeru tubulaarrakkude kaaliumioonide transportijad primaarseks uriiniks; d) CTC-i mitokondriaalsed ensüümid, eriti tsitraadi süntaas, stimuleerivad ATP-i molekulide moodustumist, mis on vajalik ioonide aktiivseks transportimiseks (joonis 11-33).

Aldosterooni poolt indutseeritud valkude üldine bioloogiline toime on naatriumioonide reabsorbtsiooni suurenemine nefroni tubulaarides, mis põhjustab NaCl aeglustumist organismis ja kaaliumi eritumise suurenemist.

Joon. 11-33. Aldosterooni toimemehhanism. Aldosteroon, mis interakteerub rakusisese retseptoriga ja stimuleerib valgusünteesi: 1 - suurendab Na + reabsorptsiooni uriinist; 2 - indutseerib ensüümide TsTK sünteesi, mille aktiivsus tagab ATP tootmise; 3 - aktiveerib Na +, K +, -ATP-asu, mis säilitab väikese intratsellulaarse naatriumioonide kontsentratsiooni ja kaaliumioonide suure kontsentratsiooni.

2. Reniini-angiotensiini süsteemi roll
aldosteroon vee-soolasisese ainevahetuse reguleerimisel

Aldosterooni sünteesi ja sekretsiooni reguleerimise peamine mehhanism on reninangiotensiini süsteem.

Reniin on proteolüütiline ensüüm, mis on toodetud juxtaglomerulaarrakkudest, mis paiknevad mööda neerutalva glomerulaarseid atereomeetreid sisaldavaid aferentseid (tuues) arterioole (joonis 11-34).

Juxtaglomerulaarrakud on eriti tundlikud perfusioonirõhu vähenemisele neerudes. Vererõhu langus (verejooks, vedeliku kadu, NaCl kontsentratsiooni langus) kaasneb perfusioonirõhu langus glükulaarsetes rakkudes ning arterioolide vastav stimulatsioon reniini vabanemisega.

Reniini substraat on angiotensiinogeen. Angiotensiinogeen - α2-globuliin, mis sisaldab üle 400 aminohappejäägi. Angiotensiinogeeni moodustumine toimub maksas ja seda stimuleerivad glükokortikoidid ja östrogeenid. Reniin hüdrolüüsib peptiidsidet angiotensinogeeni molekulis ja lõikab N-terminaalse dekapeptiidi (angiotensiin I), millel puudub bioloogiline aktiivsus.

Toimel karboksidipeptidilpeptidazy või angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, mida eristab endoteelirakküdes, kopsu- ja plasma koos C-otsa angiotensiin I 2 aminohapet on eemaldatud ning moodustanud oktapeptiid- - angiotensiin II.

Angiotensiin II, seondudes spetsiifiliste retseptoritega, mis paiknevad neerupealise koorega glomerulaarrakkude pinnal

Joon. 11-34. Reninangiotensiinaldosterooni süsteem. Proteiin-ensüüm Reniin, katalüüsib angiotensiinogeeni (glükoproteiini) konversiooni angiotensiin I (dekapeptiid). 1 - proteolüütiline ensüüm reniin, katalüüsib angiotensiinogeeni (gloproteiini) konversiooni angiotensiin I-le; 2-angiotensiin I konverteeritakse AKE toimel angiotensiin II-ks, mis lõikab deekeptiidist kaks aminohappejääki; 3-angiotensiin II stimuleerib aldosterooni sünteesi ja sekretsiooni; 4 - angiotensiin II põhjustab perifeersete arterite veresoonte kitsenemist; 5 - aldosteroon stimuleerib Na + reabsorptsiooni ja K + eritumist; 6, 7, 8, 9 - reniini ja aldosterooni sekretsiooni inhibeerimine negatiivse tagasiside mehhanismi abil. Dotted lines - regulatsioon tagasiside põhjal.

ja MMC põhjustab diatsüülglütserooli ja inositooltrifosfaadi rakusisese kontsentratsiooni muutust. Inositooltrifosfaat stimuleerib ER-st kaltsiumiioonide vabanemist, millega ta aktiveerib proteiinkinaasi C, vahendades seeläbi rakkude spetsiifilist bioloogilist vastust angiotensiin P. toimet.

Aminopeptidaaside osalusel konverteeritakse angiotensiin II angiotensiin III-ks, angiotensiin II aktiivsust näitav heptapeptiid. Siiski heptapeptiidiks plasmakontsentratsiooni 4 korda väiksem kui kontsentratsioon oktapeptiid-, ja nii kõige paremini toime on tingitud toime angiotensiin P. Edasine lõhustamisel angiotensiin II ja angiotensiini III toimub milles osalesid proteaaside (angiotensinase).

Angiotensiin II stimuleerib aldosterooni tootmist ja sekretsiooni neerupealise koorega glomerulaartsooni rakkudes, mis omakorda põhjustab naatriumioonide ja vee hilistumist, mille tagajärjel taastatakse keha vedeliku maht. Lisaks on angiotensiin II sisaldus veres kõrge kontsentratsiooniga, millel on tugev vasokonstriktorefekt ja seeläbi suureneb vererõhk.

3. Vere mahu taastumine
dehüdratsiooni ajal

Vedelikumahu vähenemine, näiteks verekaotus, rikkalik oksendamine, kõhulahtisus põhjustab reniini vabanemist. See aitab kaasa ka atria ja arterite baroretseptorite impulsi vähenemisele vedeliku intravaskulaarse ruumala vähenemise tagajärjel. Selle tulemusena suureneb aldosterooni sekretsiooni kõige võimsam stimulaator angiotensiin II produktsioon. Aldosterooni kontsentratsiooni suurenemine veres põhjustab naatriumioonide säilimist, mis on signaal hüpotaalamuse osmoretseptoritele ja anterior hüpofüüsi ADH närvilõpmete sekretsioon, stimuleerides kogumise kanalites vee reabsorbtsiooni. Angiotensiin II, millel on tugev vasokonstriktsiooniefekt, suurendab vererõhku ja lisaks suurendab janu. Vett, mis pärineb joomist suuremal määral kui tavaliselt, jääb kehasse. Vedelikumahu suurenemine ja vererõhu suurenemine toovad kaasa stimulatsiooni, mis põhjustas reniinagütogenisüsteemi aktiveerumise, aldosterooni sekretsiooni ja veremahu taastumise (joonis 11-35).

4. Hyperaldosteronm

Hüperaldosteronism - haigus, mille põhjustab aldosterooni hüpersekretsioon neerupealiste poolt. Primaarse hüperaldosteronismi (Cohni sündroom) põhjustab umbes 80% patsientidest neerupealiste adenoom, teistel juhtudel - aldosterooni tootvate glomerulaarrakkude difuusne hüpertroofia. Primaarse hüperaldosteronismi korral suureneb aldosterooni liigne neerutuubulide naatriumisisene imendumine. Na + kontsentratsiooni suurendamine plasmas on stimulaatoriks ADH sekretsioonile ja neerude veenisisest hoidmisele. Lisaks suurendatakse kaaliumi, magneesiumi ja prootoniioonide eritumist. Selle tulemusena tekib hüpernatreemia, mis põhjustab eriti hüpertooniat, hüper-voleemiat ja turset, samuti hüpokaleemiat, mis põhjustab lihasnõrkust, magneesiumipuudust ja kerget metaboolset alkalosiat.

Sekundaarne hüper-alosteronism on palju sagedasem kui esmane, ja seda võib seostada mitmete tingimustega (näiteks südamepuudulikkus, krooniline neeruhaigus ja reniini sekreteeriv kasvajaga kaasnev verevarustus). Sekundaarse hüperaldosteronismiga patsientidel on patsientidel täheldatud reniini ja angiotensiin II taseme tõusu, mis stimuleerib neerupealise koore, et tekitada ja eritada ülemäärast kogust aldosterooni. Kliinilised sümptomid on vähem väljendunud kui primaarse aldosteronüüsi korral. Aldosterooni kontsentratsiooni ja reniini aktiivsuse samaaegne määramine plasmas võimaldab lõplikult eristada esmast (reniini aktiivsus plasmas on vähenenud) ja sekundaarne (reniini aktiivsus plasmas on suurenenud) hüper-aldosteronism.

B. Atrial Natriuretic Factor (PNP)

See on peptiid, mis sisaldab 28 aminohapet ühe disulfiidsilla abil. PNP sünteesitakse peamiselt kodade kardiomüotsüüdidena ja seda hoitakse eelprohormoonina, mis koosneb 126 aminohappejäägist.

Joon. 11-35. Verehulga taastumise skeem verekaotuse ja dehüdratsiooni ajal. 1 - vedeliku mahu vähenemine ja vererõhu langus aktiveerivad reniin-genuintsenaldosterooni süsteemi; 2-angiotensiin II põhjustab vasokonstriktsiooni, mis on erakorraline meede vererõhu säilitamiseks; 3 - aldosteroon stimuleerib naatriumiresistentsust, mille tulemusena vabaneb vasopressiin ja suurendab vee imendumist; 4 - angiotensiin II põhjustab ka janu, mis aitab kaasa kehavedelike suurenemisele.

Koduse natriureetilise faktori sekretsiooni reguleeriv peamine faktor on vererõhu tõus. Muud sekretsiooni stimulatsioonid on osmolaarsuse suurenemine plasmas, südame löögisageduse tõus, veres katehhoolamiinide ja glükokortikoidide taseme tõus.

PNP peamine sihtrakk on neerud, perifeersed arterid. Neerudes stimuleerib PNP arterioolide esilekutsumist, suurendab neerude verevoolu, suurendab filtreerimise kiirust ja eraldab naatriumioone. Perifeersete arterite korral vähendab PNP silelihaste toonust ja seega suurendab arterioole (joonis 11-36). Seega on PNP üldine toime Na + eritumise ja vererõhu languse suurenemine.

PNP signaali mehhanism ei sisalda G-valgu aktiveerimist. PNP retseptoril on domeenstruktuur: ligand siduv domeen,

ekstratsellulaarses ruumis lokaliseeritud ja üks domeen, mis läbib membraani ja millel on guanülaadi tsüklaasi aktiivsus. PNP puudumisel on selle retseptor fosforüülitud olekus ja on mitteaktiivne. PNP seondumine retseptoriga põhjustab konformatsiooni muutusi ja retseptori guanülaadi tsüklaasi aktiivsuse suurenemist. Selle tulemusena muundatakse GTP tsükliliseks GMP (cGMP), mis aktiveerib proteiinkinaasi G (vt lõik 5).

PNP-d peetakse tavaliselt angiotensiin II füsioloogiliseks antagonistiks, sest selle mõju all ei ole aurude valendiku ja naatriumiresistentsuse vähenemist, vaid vastupidi, anumate laienemist ja soola neerude eritumist.

Antidiureetiline hormoon (vasopressiin)

Struktuur

See on peptiid, mis sisaldab 9 aminohapet, selle poolestusaeg on 2-4 minutit.

Süntees

See viiakse läbi hüpotaalamuse supraoptilistes ja paraventrikulaarsetes tuumades. Sellest siit kuni sekretsiooni punktini (hüpofüüsi tagakäpne) vasopressiin saadetakse prohormone kujul, mis koosneb kahest osast - tegelikest ADH-dest ja neurofüsiinist. Transpordi ajal toimub töötlemine - proAHD hüdrolüüs küpse hormooni ja neurofüsiini valgu hüdrolüüsiks.

Sünteesi ja sekretsiooni reguleerimine

Vähendada: etanooli, glükokortikoide.

Aktiveeri:

  • osmoretseptorite stimulatsioon hüpotalamuses ja maksa porrutiinis, kuna dehüdratsioon on suurenenud osmolaarsuse tõttu, neeru- või maksapuudulikkus ja osmootselt aktiivsete ainete (glükoos) akumuleerumine,
  • südame ja karotiidne sinusparoretseptorite aktiveerimine verevoolu vähenemisega vereringes (verekaotus, dehüdratsioon),
  • emotsionaalne ja füüsiline stress
  • nikotiin, angiotensiin II, interleukiin 6, morfiin, atsetüülkoliin,
Antidiureetilise hormooni sekretsiooni reguleerimine ja toime

Toimemehhanism

Sõltub retseptoritest:

1. Kaltsiumfosfolipiidmehhanism, konjugeeritud

  • koos v1-arterioolide, maksa, trombotsüütide silelihasretseptorid,
  • koos v3-adenohüpofüüsi ja aju struktuuride retseptorid.

2. Adenülaattsüklaasi mehhanism - V-ga2-neeru tubulaarsed retseptorid.

Sihid ja mõjud

Neer

Suureneb vee reabsorptsioon distaalsete torupillide epiteelirakkudes ja kanalite kogumiseks, kuna veetranspordvalkude membraanile kantakse vesi - akvaariumid:

  • adenülaattsüklaasi mehhanismi kaudu põhjustab akporiini molekulide (ainult tüüp 2, AQP2) fosforüülimist, nende vastastikust toimet mikrotuubuliproteiinide ja akporiini sisestamist apikaalsesse membraani eksotsütoosiga,
  • sama mehhanismiga stimuleerib de novo akvapooriini sünteesi.
Vaskulaarsüsteem

Säilitab stabiilse vererõhu, stimuleerides veresoonte toonust:

  • suurendab naha, skeletilihaste ja müokardi veresoonte silelihaste toonust (vähemal määral);
  • suurendab mehaanoretseptorite tundlikkust kardiaalse nina sümptomites vererõhu muutusteks,

Muud mõjud

Metaboolsed toimed

Vere supressiooni ülemäärane sisaldus veres:

  • maksas näljastel loomadel aktiveerib glükogenolüüsi, mis põhjustab glükoosi vabanemist veres,
  • maksaga söödetud loomadel stimuleerib glükolüüsi, mis siin on TAG ja kolesterooli sünteesi algus,
  • võimendab glükagooni sekretsiooni,
  • alandab katehhoolamiinide lipolüütilist toimet rasvkoes,
  • suurendab AKTH sekretsiooni ja seega glükokortikoide sünteesi.

Üldiselt vähendatakse vasopressiini toimet organismi hormonaalsele ja ainevahetuse staadiumile hüperglükeemia ja lipiidide akumuleerumise tõttu.

Aju
  • osaleb stressi mälu mehhanismides ja käitumuslikes aspektides
  • V-st3-Kortikotroofide retseptorid stimuleerivad AKTH ja prolaktiini sekretsiooni,
  • suurendab tundlikkuse valu künnist,
  • Vasopressiini kontsentratsiooni ja vasopressiini / oksütotsiini tasakaalustamatuse suurenemist täheldatakse depressiooni, ärevuse, skisofreenia, autismi ja isiksuse häirete korral. Eksperimendis põhjustab vasopressiin rottidel agressiivset käitumist ja ärevust.
Luukude

See toetab struktuuride uuenemist ja luude mineraliseerumist, suurendades nii osteoblastide kui ka osteoklastide aktiivsust.

Vaskulaarsüsteem

Mõjutab hemostaasi, üldiselt vere viskoossuse suurenemist:

  • endoteelil põhjustab von Willebrandi faktori, antihemofiilse globuliini A (VIII hüübimisfaktor) ja koeplasminogeeni aktivaatori (t-PA) moodustumist,
  • maksas suurendab ka VIII hüübimisfaktori sünteesi,
  • suurendab trombotsüütide agregatsiooni ja degranulatsiooni.

Patoloogia

Hüpofunktsioon

Näib diabeedi sümptomid (diabetes insipidus - maitsetu diabeet), sagedus umbes 0,5% kõigist endokriinhaigustest. Tunnustatud suur uriini kogus kuni 8 l päevas, janu ja polüdipsia, kuiv nahk ja limaskestad, letargia, ärrituvus.

Hüpofunktsiooni põhjused on erinevad:

1. Primaarne diabeet insipidus - ADH puudulikkus, mis rikub hüpotaalamuse-hüpofüüsi trakti sünteesi või kahjustusi (murrud, infektsioonid, kasvajad);

2. Nefrogeenne diabeet insipidus:

  • pärilik - ADH vastuvõtu rikkumine neerukanalites,
  • omandatud - neeruhaigus, kahjustused tubulaaridele liitiumisooladega psühhoosiga patsientide ravis.

3. Progestiin (raseduse ajal) - vasopressiini arginiin-aminopeptidaasi platsenta suurenenud lagunemine.

4. Funktsionaalne - ajutine (alla üheaastaste laste puhul) fosfodiesteraasi aktiivsuse suurenemine neerudes, mis põhjustab vasopressiini toimet.

Hüperfunktsioon

Ebapiisava sekretsiooni sündroom - hormooni moodustamisel mis tahes tuumoritega, ajuhaigustega. On oht, et tekib mürgistus ja lahjendus hüponatreemia.

Antidiureetiline hormoon

Antidiureetiline hormoon (ADH) või vasopressiin on peptiid, mille molekulmass on umbes 1100 D, mis sisaldab ühe aminohapet sisaldavat 9 aminohapet.

Antidiureetilise hormooni süntees ja sekretsioon. ADH sünteesitakse hüpotalamuse neuronites eelrohormooni eellasena, mis siseneb Golgi seadmesse ja muutub prohormooniks. Neurosekretoorsete graanulite osana viiakse prohormoon hüpofüüsi tagumise osa (neurohüpofüüsi) närvilõpudesse. Graanulite transportimise ajal töödeldakse prohormooni, mille tulemusena see jagatakse küpseks hormooniks ja transpordivalkuks neurofüsiiniks. Küpset antidiureetilist hormooni ja neurofüsiini sisaldavaid graanuleid hoitakse hüpofüüsi tagapõhjalõikel olevates aksonite pikendustes, kust need eritatakse sobivasse stimulatsioonini vereringesse. ADH sekretsiooni põhjustav stiimul on naatriumioonide kontsentratsiooni suurenemine ja ekstratsellulaarse vedeliku osmootse rõhu suurenemine. Vee osmolaarsuse tõttu suureneb osmolaarsuse kõikumiste suhtes tundlikule hüpotalamuse osmororetseptoritele ebapiisav vee kogus, tugev higistamine või pärast suure koguse soola võtmist. Hüpofüüsi tagajärjel esinevad närviimpulsid, mis põhjustavad ADH vabanemist. ADH sekretsioon tekib ka vastusena kodade baroretseptorite signaalidele. Ainult 1% osmolaarsuse muutus põhjustab märkimisväärseid ADH sekretsiooni muutusi.

Toimemehhanism. ADH puhul on retseptoritüüpi 2 tüüpi: V1 ja V2. V retseptorid2, vahendades koloonitoru ja distaalsete torupillide rakkude basolateraalses membraanis leitud hormooni peamist füsioloogilist toimet - kõige tähtsamad ADH-i sihtrakud, mis on vee molekulide suhtes suhteliselt veekindlad. ADH puudumisel ei ole uriin kontsentreeritud ja võib erituda kogustes, mis ületavad 20 liitrit päevas (norm on 1,0-1,5 liitrit päevas). ADH seondumine V-ga2 stimuleerib adenülaadi tsüklaasi süsteemi ja aktiveerib proteiinkinaasi A. Omakorda proteiinkinaas A fosforüülib valke, mis stimuleerivad membraanivalgu geeni, aquaporin-2 ekspressiooni. Aquaporin-2 liigub kogumiskanalite apikaalsesse membraanile ja on see sisse pandud, moodustades veekanalid. See tagab rakumembraani selektiivse läbilaskmise veega, mis hajub vabalt neerutuubulite rakkudesse ja siseneb interstitsiaalsesse ruumi. Kuna see põhjustab neerutuubulite vee reabsorbtsiooni ja väikese koguse äärmiselt kontsentreeritud uriini (antidiurees) eritumist, nimetatakse hormooni antidiureetiliseks hormooniks.

Tüübi retseptorid V1 lokaliseeritud MMC laevade membraanides. ADH-i interaktsioon retseptoriga V1 viib fosfolipaasi C aktiveerimiseni, mis hüdrolüüsib fosfatidüül-inositool-4,5-bisfosfaati, et moodustuks inositooltrifosfaat ja diatsüülglütserool. Inositooltrifosfaat põhjustab Ca 2+ vabanemist ER-st. Hormooni toime tulemus retseptorite V kaudu1 on veresoonte silelihaskihi kontraktsioon. ADH vasokonstriktsiooniefekt ilmneb hormooni suurtes kontsentratsioonides. Kuna ADH afiinsus retseptorile V on2 kõrgem kui V retseptor1, kui hormooni füsioloogiline kontsentratsioon avaldub peamiselt antidiureetilise toimega.

Aldosteroon

Aldosteroon on kõige aktiivsem mineraalkortikosteroid, mis sünteesitakse kolesterooli neerupealiste koorega.

Süntees ja sekretsioonGlodermone tsooni aldosterooni stimuleerib otseselt Na + madal kontsentratsioon ja kõrge K + kontsentratsioon vereplasmas. Prostaglandiinid, ACTH, mõjutavad ka aldosterooni sekretsiooni. Siiski on rennangiotensiini süsteemil kõige olulisem mõju aldosterooni sekretsioonile. Aldosteroonil puuduvad spetsiifilised transpordivalkud, kuid nõrkade interaktsioonide tõttu võib see moodustada albumiini kompleksid. Hormoon on väga kiiresti kinni võetud maksas, kus see muundatakse tetrahüdroaldosteroon-3-glükuroniidiks ja eritub uriiniga.

Aldosterooni toimemehhanism. Sihtrakkudes interakteerub hormoon retseptoritega, mida saab lokaliseerida nii rakus tuumades kui ka tsütosoolides. Saadud hormooni retseptori kompleks interakteerub spetsiifilise DNA piirkonnaga ja muudab spetsiifiliste geenide transkriptsioonikiirust. Aldosterooni tulemus on sünteesi tekitamine: a) Na + transporteri valgud torupilli luumenist neeru tubulaarsesse epiteelirakku; b) Na +, K + -ATPaasi, tagades eemaldamist naatriumioone neerutorukestes rakuvälisesse ruumi ja üleandmise kaaliumioonide rakuvälisest ruumist rakku toruke; c) neeru tubulaarrakkude kaaliumioonide transportijad primaarseks uriiniks; d) ioonide aktiivseks transportimiseks vajalikud ATC-i mitokondriaalsed ensüümid, eriti tsitraadi süntaas, stimuleerides ATP-i molekulide moodustumist. Aldosterooni poolt indutseeritud valkude üldine bioloogiline toime on naatriumioonide reabsorbtsiooni suurenemine nefroni tubulaarides, mis põhjustab NaCl aeglustumist organismis ja kaaliumi eritumise suurenemist.

124. Renini-angiotensiini-aldosterooni süsteem. Neerupuudulikkuse, turse, dehüdratsiooni biokeemilised mehhanismid.

Aldosterooni sünteesi ja sekretsiooni reguleerimise peamine mehhanism on reniini-angiotensiini süsteem.

Renin - proteolüütiline ensüüm, mis on toodetud juxtaglomerulaarrakkudest, mis paiknevad mööda neeruliste glomerulide hulka kuuluvate aferentsete (kaasnevate) arterioolide terminali. Juxtaglomerulaarrakud on eriti tundlikud perfusioonirõhu vähenemisele neerudes. Vererõhu langus (verejooks, vedeliku kadu, NaCl kontsentratsiooni langus) kaasneb perfusioonirõhu langus glükulaarsetes rakkudes ning arterioolide vastav stimulatsioon reniini vabanemisega. Reniini substraat on angiotensiinogeen. Angiotensiinogeen - α2-globuliin, mis sisaldab üle 400 aminohappejäägi. Angiotensiinogeeni moodustumine toimub maksas ja seda stimuleerivad glükokortikoidid ja östrogeenid. Reniin hüdrolüüsib peptiidsidet molekulis angiotensiinogeen ja lõikab N-terminaalse dekapeptiidi (angiotensiin I.), millel puudub bioloogiline aktiivsus. Endoteelirakkudes, kopsudes ja vereplasmas tuvastatud karboksüdipeptidüülpeptidaasi või antiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) toimel eemaldatakse angiotensiin I C-otsast 2 aminohapet ja oktapeptiid moodustub - angiotensiin II. Angiotensiin II, mis seondub spetsiifiliste retseptoritega, mis on lokaliseeritud neerupealise koore ja MMC glomerulaarrakkude pinnal, põhjustab muutusi diatsüülglütserooli ja inositooltrifosfaadi rakusisese kontsentratsiooni juures. Inositooltrifosfaat stimuleerib ER-st kaltsiumiioonide vabastamist, millega ta aktiveerib proteiinkinaasi C, vahendades seeläbi rakkude spetsiifilist bioloogilist vastust angiotensiin II toimele. Aminopeptidaaside osalusel tekib angiotensiin II angiotensiin III - heptapeptiid, millel on angiotensiin II aktiivsus. Siiski heptapeptiidiks plasmakontsentratsiooni 4 korda väiksem kui kontsentratsioon oktapeptiid-, ja nii kõige paremini toime on tingitud toime angiotensiin P. Edasine lõhustamisel angiotensiin II ja angiotensiini III toimub milles osalesid proteaaside (angiotensinase). Angiotensiin II stimuleerib aldosterooni tootmist ja sekretsiooni neerupealise koorega glomerulaartsooni rakkudes, mis omakorda põhjustab naatriumioonide ja vee hilistumist, mille tagajärjel taastatakse keha vedeliku maht. Lisaks on angiotensiin II sisaldus veres kõrge kontsentratsiooniga, millel on tugev vasokonstriktorefekt ja seeläbi suureneb vererõhk.

Hüperaldosteronism - haigus, mis on põhjustatud aldosterooni hüpersekretsioonist neerupealiste kaudu. Primaarse hüperaldosteronismi (Cohni sündroom) põhjustab umbes 80% patsientidest neerupealiste adenoom, teistel juhtudel - aldosterooni tootvate glomerulaarrakkude difuusne hüpertroofia. Primaarse hüperaldosteronismi korral suureneb aldosterooni liigne neerutuubulide naatriumisisene imendumine. Na + kontsentratsiooni suurendamine plasmas on stimulaatoriks ADH sekretsioonile ja neerude veenisisest hoidmisele. Lisaks suurendatakse kaaliumi, magneesiumi ja prootoniioonide eritumist. Selle tulemusena tekib hüpernatreemia, mis põhjustab eriti hüpertooniat, hüper-voleemiat ja turset, samuti hüpokaleemiat, mis põhjustab lihasnõrkust, magneesiumipuudust ja kerget metaboolset alkalosiat.

Sekundaarne hüper-alosteronismsee on palju tavalisem kui esmane ja võib seostuda paljude haigusseisunditega (näiteks südamepuudulikkus, krooniline neeruhaigus ja ka reniini sekreteerivate kasvajate verevarustuse häire). Sekundaarse hüperaldosteronismiga patsientidel on patsientidel täheldatud reniini ja angiotensiin II taseme tõusu, mis stimuleerib neerupealise koore, et tekitada ja eritada ülemäärast kogust aldosterooni. Kliinilised sümptomid on vähem väljendunud kui primaarse aldosteronüüsi korral. Aldosterooni kontsentratsiooni ja reniini aktiivsuse samaaegne määramine plasmas võimaldab lõplikult eristada esmast (reniini aktiivsus plasmas on vähenenud) ja sekundaarne (reniini aktiivsus plasmas on suurenenud) hüper-aldosteronism.

125. Hormoonide roll kaltsiumi ja fosfaatide ainevahetuse reguleerimisel (paratüreoidhormoon, kaltsitoniin). Hüpoglükeemia ja hüperparatüreoidismi põhjused ja ilmingud.

Vere Ca 2+ metabolismi peamised regulaatorid on paratüreoidhormoon, kaltsitriool ja kaltsitoniin.

Parathormone

Parathormooni (PTH) üheahelaline polüpeptiid koosneb 84 aminohappejäägist (umbes 9,5 kD), mille eesmärk on suurendada kaltsiumioonide kontsentratsiooni ja vähendada fosfaadi kontsentratsiooni vereplasmas.

PTH süntees ja sekretsioon.PTH sünteesitakse paratüroidnäärmetesse eellase - preprohormooni kujul, mis sisaldab 115 aminohappejääki. ER-i ülekandmise ajal lõigatakse eelprohormoonist signaalpeptiid, mis sisaldab 25 aminohappejääki. Saadud prohormone transporditakse Golgi seadmesse, kus prekursor transformeerub küpsesse hormooni, mis sisaldab 84 aminohappejääki (PTH1-84) Paratüroidhormoon pakitakse ja säilitatakse sekretoorsete graanulitena (vesiikulid). Intaktset paratüreoidhormooni saab jagada lühikesteks peptiidideks: N-terminaalne, C-terminaalne ja keskmised fragmendid. N-terminaalsed peptiidid, mis sisaldavad 34 aminohappejääki, omavad täielikku bioloogilist aktiivsust ja on sekreteeritud näärmete ja küpse paratüreoidhormooni poolt. See on N-terminaalne peptiid, mis vastutab sihtrakkudes olevate retseptoritega seondumise eest. C-terminaalse fragmendi roll pole täpselt kindlaks tehtud. Hormooni lagunemiskiirus väheneb koos kaltsiumioonide väikese kontsentratsiooniga ja suureneb, kui kaltsiumioonide kontsentratsioon on kõrge. PTH sekretsiooni reguleerib plasma kaltsiumioonide tase: hormoon eritub vastusena kaltsiumi kontsentratsiooni vähenemisele veres.

Paratüroidhormooni roll kaltsiumi ja fosfaadi metabolismi reguleerimises. PTH sihtorganid on luud ja neerud. Neerude ja luukoe rakkudes paiknevad spetsiifilised retseptorid, mis interakteeruvad paratüreoidhormooniga, mille tagajärjel tekib sündmuste kaskaad, mis viib adenülaattsüklaasi aktiveerimiseni. Rakkude sees kasvab cAMP-i molekulide kontsentratsioon, mille toime stimuleerib rakusisesetel kauplustel kaltsiumiioonide mobiliseerimist. Kaltsiumiioonid aktiveerivad kinaasid, mis fosforüülivad spetsiifiliste geenide transkriptsiooni stimuleerivaid spetsiifilisi valke. Lümfotsüütides paiknevad PTH retseptorid osteoblastide ja osteotsüütide lokalisatsioonis, kuid neid ei leitud osteoklastidelt. Kui paratüroidhormoon seondub sihtraku retseptorite sihtmärgiga, hakkavad osteoblastid tunglikult eraldama insuliinitaolist kasvufaktorit 1 ja tsütokiine. Need ained stimuleerivad osteoklastide ainevahetust. Täpsemalt, ensüümide, nagu leeliseline fosfataas ja kollagenaas, moodustumine, mis mõjutavad luumetriksi komponente, kiirendab selle lagunemist, mille tulemuseks on Ca2 + ja fosfaatide mobiliseerimine luust rakuvälisele vedelikule. Neerudes stimuleerib PTH kaltsiumi reabsorptsiooni distaalsetes keerdunud kanalites ja seeläbi vähendab kaltsiumi eritumist uriinis, vähendab fosfaatide reabsorptsiooni. Lisaks põhjustab paratüreoidhormoon kaltsitriooli (1,25 (OH)2D3), mis suurendab kaltsiumi imendumist soolestikus. Seega parathormoon taastab kaltsiumioonide normaalse taseme ekstratsellulaarses vedelikus nii otsese toimega luudele kui ka neerudele ja kaudselt (kaltsitriooli sünteesi stimuleerimisega) soole limaskestaga, suurendades sel juhul Ca 2+ imendumist soolestikus. Vähendades fosfaadi reabsorptsiooni neerudest, aitab paratüreoidhormoon vähendada fosfaadi kontsentratsiooni ekstratsellulaarses vedelikus.

Kaltsitoniin - polüpeptiid, mis koosneb 32 aminohappejäägist ühe disulfiidsidemega. Hormooni sekreteerivad kilpnäärme parafolikulaarsed K-rakud või paratükeeme näärmete C-rakud suure molekulmassiga prekursorvalgu kujul. Kaltsitoniini sekretsioon suureneb Ca 2+ kontsentratsiooni suurenemisega ja väheneb Ca 2+ kontsentratsiooni vähenemisega veres. Kaltsitoniin on paratüreoidhormooni antagonist. See pärsib Ca2 + vabanemist luust, vähendades osteoklastide aktiivsust. Lisaks vähendab kaltsitoniin neerudes kaltsiumiioonide torudest reabsorptsiooni, stimuleerides seega nende eritumist neerude kaudu uriinis. Kaltsitoniini sekretsiooni määr naistel sõltub suuresti östrogeeni tasemest. Östrogeeni puudumisega vähendatakse kaltsitoniini sekretsiooni. See põhjustab luukudest kaltsiumi mobiliseerimise kiirenemist, mis põhjustab osteoporoosi arengut.

Hüperparatüreoidism.Primaarse hüperparatüreoidismi korral rikutakse parathormone sekretsiooni pärssivat mehhanismi hüperkaltseemia vastusena. See haigus esineb sagedusega 1: 1000. Põhjused võivad olla paratüreoidide kasvaja (80%) või näärmete difusioonne hüperplaasia, mõnel juhul paratüroidhormoon (vähem kui 2%). Paratüroidhormooni liigne sekretsioon suurendab kaltsiumi ja fosfaadi mobiliseerimist luukudest, suurendab kaltsiumi reabsorptsiooni ja fosfaadi eritumist neerudesse. Sellest tulenevalt tekib hüperkaltseemia, mis võib viia neuromuskulaarse ärrituvuse ja lihase hüpotensiooni vähenemiseni. Patsientidel tekib teatud lihasrühmades üldine ja lihasnõrkus, väsimus ja valu ning suureneb lülisamba, reieluu ja käsivarre luumurdude risk. Fosfaadi ja kaltsiumiioonide kontsentratsiooni suurenemine neerutoruusetes võib põhjustada neerukivide moodustumist ning põhjustab hüperfosfatüraat ja hüpofosfateemiat.. Sekundaarne hüperparatüreoidismesineb kroonilise neerupuudulikkuse ja D-vitamiini vaeguse korral3 ning sellega kaasneb hüpokaltseemia, mis on seotud peamiselt kaltsiumisisalduse imendumisega soolestikus kaltsitriooli moodustumise pärssimisega mõjutatud neerude kaudu. Sellisel juhul suureneb paratüreoidhormooni sekretsioon. Kuid paratüreoidhormooni kõrgenenud tase kaltsiumi sünteesi häirete ja kaltsiumi imendumise vähenemisest soolestikus ei suuda normaliseerida kaltsiumioonide kontsentratsiooni vereplasmas. Hüpokaltseemia kõrval esineb sageli hüperfosteemiat. Patsientidel tekib luukoe suurenenud kaltsiumi mobilisatsioon luu kahjustuse (osteoporoos) tekkeks. Mõnel juhul (paranoidhormooni adenoomide või hüperplaasia tekkega) hüpokaltseemia kompenseerib parathormooni autonoomne hüpersekretsioon ja põhjustab hüperkaltseemiat (tertsiaarne hüperparatüreoidism)

Hüpoparatüroidism.Paratükeemia näärmete puudulikkuse põhjuseks on hüpokaltseemia. Kaltsiumiioonide kontsentratsiooni langus veres võib põhjustada neuroloogilisi, oftalmoloogilisi ja kardiovaskulaarseid häireid, samuti sidekoe kahjustusi. Hüpoparatiid-reosoos põdevatel patsientidel on täheldatud neuromuskulaarset juhtivust, tooniliste krampide rünnakuid, hingamislihaste ja diafragma krampe ja larüngospasmi.

126. Kaltsitriooli struktuur, biosüntees ja toimemehhanism. Rahitite põhjused ja manifestatsioon

Kaltsitriool

Nagu teised steroidhormoonid, kaltsitriool sünteesitakse kolesteroolist. Hormooni toime eesmärk on suurendada kaltsiumi kontsentratsiooni vereplasmas.

Kaltsitriooli struktuur ja süntees.7-dehüdrokolesterooli (provitamiin D) nahas3) muutub kaltsitriooli - kolekaltsiferooli (D-vitamiin) vahetuks prekursoriks3) Selle mitteensümaatilise reaktsiooni käigus on ultraviolettkiirguse mõjul rikutud kolesterooli molekuli üheksanda ja kümnenda süsinikuaatomiga seostatud side, ahel B on avatud ja moodustunud kolekaltsiferool. Nii on inimese keha moodustunud suur osa D-vitamiini.3, aga väike kogus on toidust ja imendub peensooles koos teiste rasvlahustuvate vitamiinidega. Epidermis seob kolekaltsiferool spetsiifilise D-vitamiini siduvat valku (transkaltsiferiin), siseneb verdesse ja viiakse maksa, kus hüdroksüülimine tekib 25. süsinikuaatomil, moodustamaks kaltsidiooli [25-hüdroksükolekaltsiferool, 25 (OH) D3] D-vitamiini siduvat valku sisaldavas kompleksis transporditakse kaltsidiool neerudesse ja hüdroksüülitakse esimese süsinikuaatomiga kaltsitriooli [1,25 (OH)2D3] See on 1,25 (OH)2D3 on D-vitamiini aktiivne vorm3. Neerudes esinev hüdroksüleerimine on kiirust piiravas etapis. Seda reaktsiooni katalüüsitakse mitokondriaalse ensüümi l-hüdroksülaasiga. Paratüroidhormoon indutseerib la-hüdroksülaasi, stimuleerides seeläbi 1,25 (OH)2D3. Fosfaatide ja Ca2 + ioonide väike kontsentratsioon veres kiirendab ka kaltsitriooli sünteesi ja kaltsiumioonid toimivad kaudselt paratüreoidhormooni kaudu. Hüperkaltseemiaga väheneb 1α-hüdroksülaasi aktiivsus, kuid 24α-hüdroksülaasi aktiivsus suureneb. Sellisel juhul suureneb metaboliidi 24,25 (OH) produktsioon2D3, millel on tõenäoliselt bioloogiline aktiivsus, kuid selle rolli ei ole lõpuks selgitatud.

Kaltsitriooli toimemehhanism Kaltsitrioolil on toime peensoolele, neerudele ja luudele. Nagu teised steroidhormoonid, seondub kaltsitriool sihtrakkude intratsellulaarse retseptoriga. Moodustub hormooni retseptori kompleks, mis interakteerub kromatiiniga ja indutseerib struktuursete geenide transkriptsiooni, mille tulemusena sünteesitakse kaltsitriooli toimet vahendavaid valke. Näiteks intestinaalsetes rakkudes indutseerib kaltsitriool Ca2 + ülekandevalkude sünteesi, mis tagab kaltsium- ja fosfaadiioonide imendumise soolestikust soole epiteelirakku ja edasist transportimist rakust verre, säilitades seeläbi kaltsiumioonide sisalduse ekstratsellulaarses vedelikus mis on vajalikud luukoe orgaanilise maatriksi mineraliseerumiseks. Kaltsitriool stimuleerib neerudes kaltsiumi ja fosfaadiioonide reabsorptsiooni. Kaltsitriooli puudumisel on häiritud amorfse kaltsiumfosfaadi ja hüdroksüapatiidi kristallide moodustumine luukoe orgaanilises maatriksis, mis põhjustab rahhettide ja osteomalaatsia arengut. Samuti leiti, et kaltsiumiioonide madalal kontsentratsioonil soodustab kaltsitriool kaltsiumi mobiliseerumist luukudest.

Rickets - lapseea haigus, mis on seotud luukoe ebapiisava mineraliseerumisega. Luu mineraliseerumine on kaltsiumi puudulikkuse tagajärg. Rickets võib olla põhjustatud järgmistel põhjustel: D-vitamiini puudumine3 toitumisel rikub D-vitamiini imendumist3 peensooles, kaltsitriGol prekursorite sünteesi vähenemine päikesevalmis aja tõttu, 1α-hüdroksülaasi defekt, kaltsitriooli retseptorite defekt sihtrakkudes. Kõik see põhjustab kaltsiumi imendumise vähenemist soolestikus ja selle kontsentratsiooni vähenemist veres, paratüroidhormooni sekretsiooni stimuleerimist ja sellest tulenevalt kaltsiumiioonide mobiliseerimist luust. Kui rakhiid mõjutab kolju luud; rinnus koos rindkere eenditega; torukujulised luud ja käte ja jalgade liigesed on deformeerunud; mao suureneb ja ulatub välja; motoorika areng on edasi lükatud. Peamised võimalused varikütuste vältimiseks - õige toitumine ja piisav insolatsioon.

127. Kortikosteroidide struktuur ja sekretsioon. Katabolismi muutused hüpoglükeemia ja hüperkortikismi tõttu.

Neerupealiste koorehormoonid (kortikosteroidid).Neerupealise koorega sünteesitakse üle 40 erineva steroidi, mis erinevad struktuuri ja bioloogilise aktiivsuse poolest. Bioloogiliselt aktiivsed kortikosteroidid kombineeritakse 3 põhiklassi, sõltuvalt nende domineerivast toimest.

Glükokortikoidid,Koos21-steroidid mängivad olulist rolli stressiga kohanemisel. Neil on mitmesuguseid mõjusid, kuid kõige tähtsam on glükoneogeneesi stimulatsioon. Peamine inimese glükokortikoid on kortisool.

Mineraalkortikoid,Koos21-Steroidid on vajalikud Na + ja K + taseme säilitamiseks. Selle klassi kõige aktiivsem hormoon on aldosteroon.

Androgeenid - Koos19-steroidid. Neerupealise koorega moodustuvad androgeenide prekursorid, millest kõige aktiivsem on dehüdroepiandrosteroon (DEA) ja nõrgem androstenedioon. Kõige võimsamad neerupealiste androgeeni testosteroonid sünteesitakse neerupealiste väikestes kogustes. Need steroidid muundatakse aktiivsemateks androgeenideks väljaspool neerupealiste näärmeid. Väikestes kogustes võib testosteroon muutuda neerupealisteks östradiooliks. Kuid harilikult ei oma nende neerupealiste hormoonide tootmisel olulist rolli.

Biosüntees ja kortikosteroidide metabolism. Kortikosteroidide ühine prekursor on kolesterool. Mitokondrite korral konverteeritakse kolesterool pregnenolooniks koos hüdroksülaasiga, mis kuulub tsütokroomide P450. Tsütokroom P450, külgahela lõikamine, mis on lokaliseeritud sisemisse mitokondrilisse membraani. Kolesterooli kõrvalahela lõikamine hõlmab 2 hüdroksüülimisreaktsiooni: üks C-aatomi kaudu22, muu - on20. Kuue süsiniku fragmendi edasine lõikamine viib C-i moodustumiseni21-steroid - pregnenolone. Trenolooni edasine muundamine toimub erinevate hüdroksülaaside toimel, kus osalevad molekulaarne hapnik ja NADPH, samuti dehüdrogenaasid, isomeraasid ja lüaasid. Need ensüümid omavad erinevat intra-ja rakkude vahel lkkalizatsiya. Neerupealiste koorega on 3 liiki rakke, mis moodustavad 3 kihti, või tsoonid: glomerulaarne, kimp ja võrk. Milline steroid on lõpptooteks, sõltub raku ensüümide kompleksist ja hüdroksüülimisreaktsioonide järjestusest. Näiteks aldosterooni sünteesiks vajalikud ensüümid esinevad ainult glomerulaartsooni rakkudes ning glükokortikoide ja androgeene sünteesi ensüümid lokaliseeritakse kimbu ja retikulaarsetes tsoonides.

Kortisooli biosünteesiraja.Kortosool sünteesitakse kolesteroolist, mis pärineb peamiselt LDL-i koostisest pärinevast verest või sünteesitakse atsetüül-CoA rakkudest. Märkimisväärne osa kolesterooli estritest koguneb rakkude tsütosoolis lipiidi tilkades. ACTH-i toimel aktiveeritakse spetsiifiline esteraas ja transporditakse mitokondritesse vaba kolesterooli.

Kortisooli süntees algab pregnenoloni konverteerimisel progesterooni. See reaktsioon toimub neerupealise koore tüvi tsooni rakkude tsütosoolis, kus migloononid transporditakse mitokondritest. Reaktsiooni katalüüsitakse 3-β-hüdroksüsteroidi dehüdrogenaasiga. ER-i membraanides, milles osaleb 17-α-hüdroksülaasi hüdroksüülimine, toimub progesteroon C17 koos 17-hüdroksüprogesterooni moodustamisega. Sama ensüüm katalüüsib pregnenolooni konversiooni 17-hüdroksüpregnenolooniks, millest 17,20-lyasega võib kahe süsinikuga kõrvalahelat lahutada, moodustades C19-steroid - dehüdroepiandrosteroon. 17-hüdroksüprogesteroon on kortisooli eellasend ja androgeenide prekursor on dehüdroepiandrosteroon. Seejärel hüdroksüülitakse 17-OH-progesterooni 21-hüdroksülaasiga (P450-C21), mis paikneb ER-i membraanis, ja see muutub 11-deoksükortisooliks, mis viiakse mitokondrite sisemembraanile, kus see hüdroksüülitakse tsütokroom P450-c11 koos kortisooli moodustamisega. Kortisooli sünteesi ja sekretsiooni kiirust stimuleeritakse vastusena stressile, traumale, infektsioonile, glükoosi kontsentratsiooni vähenemisele veres. Kortisooli kontsentratsiooni suurenemine inhibeerib kortikoliberiini ja ACTH sünteesi negatiivse tagasiside mehhanismi abil.

Sünteesid mineraalkortikoididGlomerulaartsooni rakkudes algab ka neerupealise koorega kolesterooli muundamine pregnenolooniks ja seejärel progesterooniks. Progesteroon hüdroksüülitakse C alguses21 moodustades 11-deoksükortikosterooni. Järgnev hüdroksüülimine toimub C juures11, mis viib kortikosterooni moodustumiseni, millel on kerge glükokortikoidi ja mineralokortikoidi aktiivsus. Zona glomerulosa rakud 17-α-hüdroksülaasi puudub, kuid seal mitokondriaalse 18-hüdroksülaasi kus osalevad hüdroksülaatkuju kortikosterooni ja seejärel kuivatatud moodustamaks aldehüüdrühm temperatuuril C18. Aldosterooni sünteesi peamine stiimul on angiotensiin II.

Kortikosteroidide transport.Kortisool vereplasmas on kombinatsioonis a-globuliini transkortiiniga ja väikeses koguses vabas vormis. Transkortiini süntees toimub maksas ja seda stimuleerib östrogeen. T1/2 Kortisool on 1,5-2 tundi. Seondumata või vaba kortisool moodustab umbes 8% kogu hormooni plasmas ja on bioloogiliselt aktiivne fraktsioon. Aldosteroonil puudub spetsiifiline transpordivalk, kuid see moodustab albumiini suhtes nõrkad sidemed.

Neerupealiste hormoonide katabolismesineb peamiselt maksas. Siin toimub hüdroksüülimise, oksüdatsiooni ja hormoonide vähendamise reaktsioonid. Kortikosteroidide katabolismi tooted (välja arvatud kortikosteroon ja aldosteroon) erituvad uriiniga 17 ketosteroidina, mis on tekkinud kõrvalahela lõhustumisest. Need ainevahetuse saadused on sekreteeritud peamiselt konjugaatide kujul glükurooni ja väävelhappega. 17-hüdroksüül- ja 17-ketosteroidid moodustuvad ka suguhormoonide katabolismi ajal, mis on C17hüdroksü- või keto-rühmad. Meestega moodustatakse kortikosteroidide arvelt 2/3 kolesteroididest ja 1/3 testosterooni arvelt (ainult 12-17 mg / päevas). Naistel on 17-ketosteroidid moodustunud peamiselt kortikosteroidide (7... 12 mg / päevas) tõttu. 17-ketosteroidide määramine uriinis võimaldab meil hinnata nii neerupealise koorega sekreteeritud glükokortikoide kui ka neerupealiste funktsiooni.

Kortikosteroidide bioloogilised funktsioonid neil on ainevahetusprotsessides laialdane mõju ja neid käsitletakse üksikasjalikult vastavates lõikudes. Kortikosteroidide toimemehhanismi kõige olulisemaks teguriks on nende interaktsioon spetsiifiliste retseptoritega, mis paiknevad raku tsütosoolis või tuumas. Kortikosteroidhormoonide mõju all olevate intratsellulaarsete protsesside reguleerimine ilmneb valkude, tavaliselt peamiste ainevahetussensüümide, muutusena, reguleerides geenide transkriptsiooni sihtrakkudes.

Glükokortikoidide mõju vaheainetele mis on seotud nende võimega koordineerida mõju erinevatele kudedele ja erinevatele protsessidele, nii anaboolsele kui kataboolsele. Kortisool stimuleerib glükoosi moodustumist maksas, suurendades glükoneogeneesi ja samal ajal suurendades aminohapete vabanemist - glükoneogeneesi substraate perifeersetest kudedest. Maksas see indutseerib kortisooli sünteesi kataboolse ensüümid aminohapete (alaniin, Triptühhoni-fanpirrolazy ja türosiini ja võtmeensüümiks glükoneogeneesi - fosfo-enolpiruvatkarboksikinazy). Lisaks stimuleerib kortisool glükogeeni sünteesi maksas ja pärsib glükoosi sissevõtmist perifeersete kudede kaudu. See kortisooli toime avaldub peamiselt tühja kõhuga ja insuliinipuudulikkusega. Tervetel inimestel on kortisooli mõju tasakaalustatud insuliiniga. Kortisooli ülemäärane kogus stimuleerib jäsemete lipolüüsi ja muudes kehaosades (nägu ja torso) tekkivat lipogeneesi. Lisaks suurendavad glükokortikoidid katehhoolamiinide ja kasvuhormooni lipolüütilist toimet. Glükokortikoidide toime valkude ja nukleiinhapete ainevahetusele avaldub kahel viisil: maksas kortisoolil on peamiselt anaboolne toime (stimuleerib valkude ja nukleiinhapete sünteesi). Lihastes, lümfis ja rasvkoes, nahas ja luudes pärsib kortisool valkude, RNA ja DNA sünteesi ning stimuleerib RNA ja valkude lagunemist. Suurel kontsentratsioonil pärsivad glükokortikoidid immuunreaktsioone, põhjustades lümfotsüütide surma ja lümfoidkoe inkorporeerimist; inhibeerib põletikulist vastust, vähendades tsirkuleerivate leukotsüütide hulka, samuti indutseerides lipokortiine sünteesi, mis inhibeerib fosfolipaasi A2, vähendades seeläbi põletikuliste vahendajate - prostaglandiinide ja leukotrieenide - sünteesi. Glükokortikoidide kõrge kontsentratsioon põhjustab fibroblastide kasvu ja jagunemise pärssimist, samuti kollageeni ja fibronektiini sünteesi. Glükokortikoidide hüpersekretsiooniks on tüüpiline naha leotamine, kehv haavade paranemine, lihasnõrkus ja lihaste atroofia. Glükokortikoidid on seotud trauma, infektsiooni või operatsiooniga seotud stressi füsioloogilise reaktsiooniga. Selle vastuse hulka kuuluvad peamiselt katehhoolamiinid, kuid paljudel juhtudel on nende maksimaalse aktiivsuse ilmnemisel vajalik glükokortikoide osalemine.

Mineraalkortikoidstimuleerib Na + reabsorptsiooni distaalsete keerdunud torupillides ja neerutankerite kogumisel. Lisaks aitavad nad kaasa K +, NH sekretsiooni tekkele4 + neerudes, samuti teistes epiteeli kudedes: higistantsid, soole limaskesta ja süljenäärmed. Inimestel on aldosteroon kõige aktiivsem mineralokortikoid.

Ainevahetuse muutused neerupealiste koore hüpo-ja hüperfunktsioonis.Neerupealise koorega haigused võivad avaldada hormoonide hüpo- ja hüperproduktsiooni sümptomeid. Enamik neerupealiste puudulikkuse kliinilistest ilmingutest on tingitud glükokortikoide ja mineralokortikoidide puudusest.

Äge neerupealiste puudulikkus on suur oht elule, kuna sellega kaasneb igasuguse ainevahetuse ja kohanemisprotsesside dekompensatsioon. See väljendub veresoonte kollaps, tugev nõrkus, teadvusekaotus. See tingimus on põhjustatud ainevahetushäired elektrolüütide mis toob kaasa kaotuse ioonid Na + ja Cl - uriiniga, dehüdratsioon kaotuse tõttu ekstratsellulaarvedelikus, taseme tõstmiseks K seerumis + ekstratsellulaarvedelikus ja rakke, mis võib põhjustada häiritud kontraktiilsuse. Süsivesikute ainevahetuse muutus avaldub veresuhkru taseme vähenemisele, glükogeeni vähenemisele maksas ja skeletilihastes. Äge puudumine funktsioonina neerupealise koores võib olla tingitud dekompensatsioonita krooniliste haiguste, samuti arendada ravitud patsientidel pikaajalise glükokortikoidi narkootikume umbes ei endokriinsed haigused, nagu nakkuslik ja allergilised haigused. Glükokortikoidide pikaajalise manustamise tulemusena väheneb hüpotaalamuse-ajuripatsi-neerupealise süsteemi funktsioon ja areneb neerupealiste koore rakkude atroofia. Hormonaalsete ravimite järsul katkestamisel võib kaasneda äge neerupealiste puudulikkus (nn "tühistamise" sündroom).

Primaarne neerupealiste puudulikkus (Addisoni tõbi)areneb neerupealise koore kahjustuse tõttu tuberkuloosi või autoimmuunprotsessi tulemusena. Peamised kliinilised ilmingud on väljendatud kaalulangus, üldine nõrkus, isutus, iiveldus, oksendamine, vererõhu langus ja tüüpiline esmane neerupealiste puudulikkus naha giperpigmentatsyi ( "pronksi haigus"). Hüperpigmentatsiooni põhjuseks on AKTH ja melanotsüütide stimuleeriva hormooni prekursorite tootmise suurenemine.

Sekundaarne neerupealiste puudulikkusvõib tekkida AKTH puudulikkus, mis omakorda võib olla tingitud kasvajast või hüpofüüsi nakkuslikust kahjustusest. Sekundaarse neerupealiste puudulikkuse korral, erinevalt Addisoni haigusest, ei esine hüperpigmentatsiooni.

Kaasasündinud adrenaalse hüperplaasiagahäiritud kortisooli süntees. 95% juhtudest näitab see patoloogia 21-hüdroksülaasi defekti (harvemini 11-hüdroksülaasi). Kortisooli vähenenud produktsiooniga kaasneb ACTH sekretsiooni suurenemine, kortikosteroidide sünteesi vaheproduktide akumuleerumine, eriti androgeeni prekursorid.

Liigne androgeenid põhjustavad kehahõude suurenemist, poiste varasemat puberteet ja tüdrukute mehe seksuaalomaduste arengut (adrenogenitaalsündroom).

Naiste 21-hüdroksülaasi osaline ebaõnnestumine võib menstruaaltsükli katkeda.

Glükokortikoidide hüperproduktsioon (hüperkortisolism) Võib olla tingitud suurendada ACTH tasemete kasvajad ajuripatsi (Cushingi tõbi) ja kasvajad teiste rakkude (bronhiaalsetest, harknääre, kõhunäärme) toodavad kortikotropinpodobnye ainete või liigset kortisooli sünteesi käigus hormonaalselt aktiivne kasvajad neerupealise koores (Cushingi sündroom).

Kui hüperkortsism on Täheldatud hüperglükeemia ja vähendas glükoositaluvust tõttu glükoneogeneesi ( "steroiddiabeet") võimendumist valkude katabolismi, vähenedes lihaste, naha õhenemist, osteoporoos, involutsiooni lümfoidkoest. Iseloomulik on rasvasisalduse ("Kuu nägu", väljaulatuv kõhtu) omane ümberjaotamine. Hüpernatreemia, hüpertensioon, hüpokaleemia tekitanud kortisooli mineralokortikoidne aktiivsus, mis avaldub tema izbytke.ttDlya kindlaks peamine põhjus Cushing lisaks määramiseks ACTH vereplasmas, kasutamise teste suurtes annustes sünteetilise glükokortikoiddeksametasooniga (ehituslikud kortisooli analoogi). Deksametasoon pärsib AKTH sekretsiooni negatiivse tagasiside mehhanismi poolt. Itsenko-Cushingi tõve puhul on iseloomulik kortisooli kontsentratsiooni langus pärast deksametasooni kasutamist enam kui 50% võrra. Deksametasooni manustamise vastuse puudumine võib näidata neerupealiste kasvaja esinemist või AKTH-i ekstrahipopsiase sekretsiooni.

128. Hormoonide sekretsiooni sünteesi reguleerimine tagasiside põhjal.

Hormoonide taseme säilitamine kehas annab negatiivse tagasiside mehhanismsuhtlemine. Negatiivse tagasiside mehhanismiga metaboliitide kontsentratsiooni muutmine märklaudrakkudes pärsib hormoonide sünteesi, mis toimib kas sisesekretsioonisõlmedele või hüpotaalamusele. Troopiliste hormoonide süntees ja sekretsioon pärsitakse perifeersete perifeersete näärmete hormoonide poolt. Sellised tagasiside silmad toimivad neerupealiste, kilpnäärme ja suguelundite hormoonide reguleerimissüsteemides.

Organisatsiooni regulatiivsüsteemide suhte skeem. 1 - hormooni süntees ja sekretsioon stimuleeritakse väliste ja sisemiste signaalide abil; 2 - signaalid neuronitest sisenevad hüpotalamusse, kus nad stimuleerivad hormoonide vabastamist ja sekretsiooni; 3 - vabastavad hormoonid stimuleerivad (liberiinid) või inhibeerivad (statiine) kolmikhormoonide sünteesi ja sekretsiooni. Hüpofüüsi; 4 - kolmekordne hormoon stimuleerib perifeersete sisesekretsiooni näärmete hormoonide sünteesi ja sekretsiooni; 5 - endokriinsete näärmete hormoonid sisenevad vereringesse ja suhtlevad sihtrakkudega; 6 - muutused metaboliitide kontsentratsioonis sihtrakkudes negatiivse tagasiside mehhanismiga pärsivad endokriinsete näärmete ja hüpotalamuse hormoonide sünteesi; 7 - kolmekordsete hormoonide süntees ja sekretsioon pärsitakse endokriinsete näärmete hormoonide poolt; ⊕ - hormoonide sünteesi ja sekretsiooni stimulatsioon; ⊝ - hormoonide sünteesi ja sekretsiooni pärssimine (negatiivne tagasiside).

129. Suguhormoonid: struktuur, mõju soole näärmete, emaka ja rinnanäärmete metabolismile ja funktsioonile.

Suguhormoonid - steroidsed hormoonid, mis määravad inimestel ja loomadel seksuaalse eristamise embrüonaalsel perioodil, sekundaarsete seksuaalomaduste olemus, reproduktiivsüsteemi funktsionaalne aktiivsus ja spetsiifiliste käitumisreaktsioonide kujunemine. Need mõjutavad paljusid vaheproduktiivse ainevahetuse protsesse, vee ja soola ainevahetust ning organismi kohanemisvõimalusi. Suguhormoonide hulka kuuluvad androgeenid, östrogeenid ja progestiinid.

Androgeenid - meessuguhormoonid, androstaani derivaadid, sünteesitud peamiselt munandites; neerupealis ja munasarjades moodustub teatud kogus androgeene. Kõige aktiivsem androgeeni testosteroon oma keemilises struktuuris on steroid. Androgeensi biosüntees on järjestikuste ensümaatilise kolesterooli muundamise seeria. Androgeeni sekretsiooni peamine füsioloogiline regulaator on luteiniseeriv hormoon, mis suhtleb spetsiifiliste tsütotretseptoritega. C17 rühmaga (CO-rühma) androgeenid ühendatakse 17-ketosteroidide rühma. Maksas on androgeenid konjugeeritud väävel- või glükuroonhappega, moodustades konjugaadid (paarunud ühendid), mis erituvad uriiniga. Veres sisaldavad nad lipoproteiinide komplekside vormis, osaliselt vabade glükuroniidide või sulfaatide kujul. Testosteroon toodetakse munandites, munasarjades ja neerupealiste näärmetes. Munasarjades toodetakse seda peamiselt Leydigi rakkudega, munasarjades munasarja folliikulite tseka-rakkudega, samuti korteksi interstitsiaalse koega. Täiskasvanud mees toodab 4-7 mg testeosterooli päevas, umbes 0,5 mg neerupealistes. Täiskasvanud naise munasarjad ja neerupealised annavad päevas umbes 0,5 mg testosterooli. Enamik veres ringlevat testosterooni on spetsiifilise transpordivalgu - testosterooni östradiooliga seonduva globuliini (TESG) - kompleksi kujul. TESG-ga seotud testosteroon ei sõltu ainevahetuse muutustest. Testosterooni sidumine TESG-ga on üks teguritest, mis määravad selle metaboolse kliirensi kiiruse. Testosterooni metaboolsed muutused viiakse läbi maksa, neerude, soolte, kopsude, naha ja muude organite kaudu. Selle metabolismi eriline koht kuulub sihtkudede transformatsioonideks. Testosterooni metaboolset muundamist sihtkudedes iseloomustab 5a-reduktaasi reaktsioon, mille tulemuseks on 5a-dihüdrotestosterooni moodustumine. See protsess on vajalik testosterooni bioloogilises tegevuses, sest 5a-dihüdroform, mis seostub sihtkudede retseptoritega, 5a-dihüdrotestosteroonil on suurem androgeenne toime kui testosteroonil, mistõttu mõned uurijad leiavad, et testosteroon on prohormooniks. Testosterooni bioloogiline toime on kõige spetsiifilisem sihtkoes, kus toimub selektiivne akumuleerumine. Testosteroon retseptoreid leidub rakkudes seminifeerse torukesed, munandimanustes, eesnäärme-, seemnepõiekesed, hüpotalamus, emaka-, munasarjafolliikulid teatud etappide nende arengut. Androgeense aktiivsusega testosterooni näidatud looteeas kui ta dekretiruemy munandid loote annab seksuaalse diferentseerimine hüpotalamuse, samuti moodustamine sisemiste ja väliste suguelundite mees tüüp. Testosterooni toimel puberteedi ajal esineb suguelundite moodustumine ja sekundaarsed seksuaalomadused. Prostrogeeniperioodil stimuleerib testosteroon teatavaid spermatogeneesi etappe ja toetab ka seksuaalset aktiivsust. Naisorganismis avaldab testosteroon spetsiifilist mõju emaka rakkude biosünteesile ja mõjutab ka munasarjade folliikulite arengut. Testosteroonil on selgelt väljendunud anaboolne toime, mis on seotud proteiini sünteesi stimuleerimisega, mis avaldub fenotüübi moodustumise ajal. Hüpogonadismi ajal tema sekretsiooni vähenemine meessoost kehas mõjutab väliste suguelundite moodustumist, teiseste seksuaalomaduste arengut ja spermatogeneesi. Hüpogonadismi kliinilised sümptomid määravad enamasti testosterooni tootmise puudulikkuse astme ja selle haiguse tekkimise ontogeneesi staadiumi. Naistel testosterooni sekretsiooni suurenenud neerupealised (neerupealise sündroom, viriliseerivaid neerupealise kasvajad) või eemaldatud munasarjadega (viriliseerivaid munasarjatuumoreid munasarjad sclerocystic) viib häireid generatiivse munasarjafunktsioonile, samuti virilatsioonini.

Östrogeen on tuletatud estranast, C-st18-aromaatse tsükli steroidid, hüdroksüülrühm fenüül C juures3 ja ketogrupp või hüdroksüül C juures17. Östrogeeni biosüntees kui biokeemiline protsess on C-aromatiseerimine19-steroide, mida katalüüsitakse mikrosoomides lokaliseeritud kompleksi ensüümide poolt. Fertiilses eas naistel sünteesitakse enamus östrogeene munasarjas, mis sisaldab valmivat folliikuli või kollageeni. Farmakokineetiliste sümptomite kindlakstegemine toimub kahe granuleeritud kihi ja selle rakkude steroidide tootvate struktuuride vastastiktoime abil. Veelgi enam, viimati mainitud C-i süntees viiakse läbi luteiniseeriva hormooni regulatiivse mõju all.19-steroidid - androgeenid, mis liiguvad granulaarikihi rakkudesse, kus nende ensümaatiline aromatiseerimine ja muundumine folliikuleid stimuleeriva hormooni kontrolliks östrogeenideks. Täiskasvanud folliikulitena östrogeeni süntees on üks peamisi tegureid, mis määravad hüpofüüsi-munasarja süsteemi funktsiooni, kuna kontsentratsiooni kõrgenemist veres östrogeeni faasis põhjustab kasvu preovulatoorses folliikuli ja luteiniseeriva folliikuleid stimuleeriva hormooni, mis on vajalikud, et lõpule viia küpsemise ja ovulatsiooni sekundaarse folliikuli. Östrogeeni biosüntees aromatiseerimisega C19-Steroidid esinevad mitte ainult steroidide tootvatel sisesekretsioonisõlmedel, vaid ka paljudel keha kudedel (rasvkude, lihased, maks, neerud jne). Veres leidub östrogeene peamiselt transpordivalkude komplekside kujul. Selliste komplekside moodustumine on üks tegureid, mis reguleerivad östrogeense ainevahetuse bioloogilist aktiivsust ja intensiivsust. Östrogeenide metabolismi põhisuund on nende molekulide steroidse tuumade hüdroksüülimine erinevates asendites. Mitmed tegurid mõjutavad östrogeenide metabolismi suunda. Niisiis, intensiivsus C16-hüdroksüülimine suureneb kehakaalu suurenemise, maksa düsfunktsiooniga, vähendades kilpnäärme hormoonide kontsentratsiooni veres. Sihtorganites, neerudes, nahas, erütrotsüütides jne esineb östrogeenide metabolism, kuid maksas on selles protsessis keskne roll. Maksa tsirkuleerivad östrogeenid metaboliseeruvad selles ja seedetraktist sisenemisel sapiga. Selles östrogeeni osas imendub vereringesse tagasi, taasaktiveerides. Maksas moodustuvad vees lahustuvad östrogeeni konjugaadid ja nende metaboliidid glükurooni ja väävelhappega. Enterohepaatiline tsükkel ja aktiveerumisprotsessid - östrogeenide inaktiveerimine on mehhanismid, mis reguleerivad nende vahetust ja elimineerimist kehast. Nende mehhanismide rikkumine selgitab hüperestrogeensuse ilmnemist maksatsirroosiga meestel. Östrogeenid ja nende metaboliidid erituvad uriinist ja väljaheidest. Östrogeenide füsioloogiline toime määratakse nende vastastikmõjul sihtrakkude retseptoritega. Östrogeeni suhtes pädevad raku retseptorid omavad ebavõrdset afiinsust erinevate looduslike ja sünteetiliste östrogeenide suhtes. Seega on östradiooli seondumine kõrgem kui sünestrooli (heksestradiool), östrooni ja östriooli (kahanevas järjekorras) seondumine, mis vastab loetletud östrogeenide bioloogilisele aktiivsusele sihtrakkude suhtes. Östrogeenide peamine bioloogiline toime on nende toime naiste suguelundite moodustumisele ja toimimisele. Estrogeenid põhjustavad emaka suurenemist müomeetriumi ja endomeetriumi stroomi kasvu tõttu, endomeetriumi vaskularisatsioon ja näärmete kasv on läbi viidud östrogeenide mõjul. Menstruaaltsükli ajal esinevad emaka limaskesta ja vaginaalse epiteeli morfoloogilised muutused östrogeeni sekretsiooni erineva taseme mõjul. Mõningad munasarjade tsükli olulised etapid on östrogeenide kontrolli all: need mõjutavad diferentseeritult granulaarkihi rakkude ja rakkude tundlikkust luteiniseerivate ja folliikuleid stimuleerivate hormoonide suhtes. Estrogeenid osalevad sekundaarsete seksuaalomaduste teke, neil on moduleeriv toime hüpotalamuse erinevatele struktuuridele, mis peegeldub eelkõige konkreetse seksuaalkäitumise kujunemises. Olulist rolli mängivad ka östrogeenid rinnanäärmete funktsiooni reguleerimisel ka rasvade ainevahetuse, luukoe ja naha metabolismi ning mononukleaarsete fagotsüütide süsteemi suhtes.

Progestiinid. Munasarja kollane keha, neerupealiste koorega, munandite ja platsentse sünteesivad steroidhormooni progesterooni, mis kuulub C21 steroide. Progesterooni moodustumist raseduse ajal munasarjades reguleerib luteiniseeriv hormoon ja raseduse ajal kooriongonadotropiin. Progesterooni toimemehhanism on sama, mis kõigi steroidhormoonide puhul. See hormoon interakteerub spetsiifiliste tsütoplasmaatiliste valgu retseptoritega, moodustades kompleksi, mis viiakse rakutuusse ja aktiveerib teatud kromatiini struktuure. Selle tulemusena stimuleeritakse spetsiifiliste valkude sünteesi ja sihtorganite funktsionaalne seisund muutub. Progesteroon osaleb endomeetriumi tsüklilise transformatsiooni reguleerimises. Selle mõju all esineb endomeetriumi sekretoorne transformatsioon menstruaaltsükli luteaalfaasis, samuti rinnanäärmete faasist, piima ja epiteeli funktsionaalsed muutused. Progesterooni üks peamisi füsioloogilisi funktsioone on müomeetriumi kontraktiilsuse funktsiooni pärssimine, eriti raseduse ajal. Progesterooni vähenenud sekretsioon kortikosluurega (raseduse ajal) põhjustab menstruaaltsükli luteaalfaasi puudulikkust ja endomeetriumi sekretoorse transformatsiooni ebapiisavat toimet.

130. Kasvuhormoon, struktuur, funktsioon.

Kasvuhormoon (somatotropiin) - peptiidhormoon moodustub adenohüpofüüsi somatotroopsetes rakkudes. HG molekul koosneb 191 aminohappejäägist (kaheksa jääki on väiksemad kui prolaktiini molekulis) ja erinevalt prolaktiinist ei sisalda kolme, vaid kaks molekulidevahelist disulfiidsilda

Kasvuhormooni nimetatakse somatotropiiniks selle poolest, et lastel ja noorukitel, samuti noored, kelle luud on veel suletud kasvupiirkonnad, põhjustab see selgelt lineaarset (pikkusega) kasvu kiirendamist, peamiselt jäsemete pikkade torukeste luude kasvu tõttu. Somatotropiinil on tugev anaboolne ja anti-kataboolne toime, see suurendab valkude sünteesi ja pärsib selle lagunemist ning aitab samuti vähendada nahaaluse rasva ladestumist, suurendada rasvade põletamist ja suurendada lihaste ja rasva suhet. Lisaks sellele on somatotropiin kaasatud süsivesikute ainevahetuse reguleerimisse - see põhjustab vere glükoosisisalduse märkimisväärset suurenemist ja on süsivesikute ainevahetuse toimel üks vastupidavust suurendavaid hormoone ja insuliini antagoniste. Samuti kirjeldatakse selle mõju pankrease saarerakkudele, immunostimuleerivat toimet, kaltsiumisisalduse suurenemist luukoetel jt. Paljud kasvuhormooni toime on otseselt, kuid märkimisväärne osa selle toimetest vahendab insuliinitaolised kasvufaktorid.

131. Endogeensete ja välismaiste mürkainete metabolism: mikrosomaalsed oksüdatsioonireaktsioonid ja konjugatsioonireaktsioonid glutatiooni, glükuroonhappe, väävelhappega.

Enamiku ksenobiootiliste ainete neutraliseerimine toimub keemilise modifikatsiooni abil ja jätkub kahes faasis. Selle rea reaktsioonide tulemusena muutuvad ksenobiootikumid hüdrofiilseks ja erituvad uriiniga. Ained, mis on rohkem hüdrofoobsed või suure molekulmassiga (> 300 kD), eralduvad soolestikus sagedamini sapiga ja seejärel eemaldatakse väljaheitega. Neutraliseerimissüsteem sisaldab enamasti mitmesuguseid ensüüme, mille toimel võib praktiliselt kõiki ksenobiootikume modifitseerida. Mikrosomaalsed ensüümid katalüüsivad C-hüdroksüülimise, N-hüdroksüülimise, O-, N-, S-dealküülimise, oksüdatiivse deamiinimise, sulfooksiidimise ja epoksüdeerimise reaktsioone. ER-i membraanides on peaaegu kõik kuded lokaliseeritud mikrosomaalse oksüdatsioonisüsteemi (monooksügenaasi oksüdatsioon). Eksperimendis, kui ER vabaneb rakkudest, katkeb membraan osadeks, millest igaüks moodustab suletud vesiikulise, mikrosoomi, seega nimetuse mikrosomaalse oksüdatsiooni. See süsteem annab enamiku hüdrofoobsete ainete neutraliseerimise esimese etapi. Ksenobiootikumide metabolismi võib kaasata neerude, kopsude, naha ja seedetrakti ensüümid, kuid nad on kõige aktiivsemad maksas. Mikrosomaalsete ensüümide rühma kuuluvad spetsiifilised oksüdaasid, erinevad hüdrolaasid ja konjugatsiooniensüümid. Teine faas on konjugatsioonireaktsioon, mille tulemusena on ER-i ensüümi sysheemidega modifitseeritud võõrkeha seotud endogeensete substraatidega - glükuroonhape, väävelhape, glütsiin, glutatioon. Saadud konjugaat eemaldatakse kehast.

Mikrosomaalne oksüdatsioon.Mikrosomaalsed oksüdaasid on ensüümid, mis paiknevad sileda ER-i membraanides ja toimivad koos kahe ekstraheaundse CPE-ga. Ensüümid, mis katalüüsivad molekuli O ühe aatomi redutseerimist2 koos vee moodustumisega ja teise hapniku aatomi lisamisega oksüdeerunud ainesse, mida nimetatakse mikrosomaalseks oksüdaasiks segava funktsiooni või mikrosomaalse monooksügenaasiga. Monooksügenaasi oksüdatsiooni uuritakse tavaliselt mikrosoome preparaatide abil.

Peamised mikrosomaalsed ensüümid elektroonilised transpordisõlmed. Mikrosomaalne sisgema ei sisalda tsütosoolis lahustuvaid valgulisi komponente, kõik ensüümid on membraanivalgud, mille aktiivsed keskused paiknevad ER tsütoplasmaatilisel pinnal. Sisgema sisaldab mitmeid valke, mis moodustavad elektronide transpordi ahela (CPE). ER-is on kaks sellist keti, esimene koosneb kahest ensüümist - NADPH-P450 reduktaas ja tsütokroom P450, teine ​​hõlmab ensüümi NADH-tsütokroom-b5 reduktaas, tsütokroom b5 ja teine ​​ensüüm on stearoüül-CoA-desaturaas.

Elektrooniline transpordiring - NADPH-P450 reduktaas - tsütokroom P450. Enamikul juhtudel on selle ahela elektronide doonor (e) NADPH, mida oksüdeerib NADPH-P450 reduktaas. Ensüüm proteesiga rühmas sisaldab 2 koensüümi - flavinadeni nukleotiidi (FAD) ja flaviini mononukleotiidi (FMN). NADPH prootonid ja elektronid viiakse järjestikku koensüümidega NADPH-P450 reduktaas. Taaskasutatud FMN (FMNH2), mida oksüdeeris tsütokroom P450

Tsütokroom P450 - hemoproteiin, sisaldab proteesi heme rühma ja sellel on hapniku ja substraadi (ksenobiootikumid) seondumiskohad. Nimi, tsütokroom P450 näitab, et tsütokroom P kompleksi maksimaalne imendumine450 asub 450 nm piirkonnas. NADH-tsütokroomi b oksüdatav substraat (elektrondoonor)5 -reduktaas - NADH (vt joonist ülalpool). Protodionid ja elektronid, mis pärinevad NADH-i ülekandumisest FAD-koensüümi reduktaasile, on järgmise elektron-aktseptoriks Fe 3+ tsütokroom b5. Tsütokroom b5 mõnel juhul võib see olla elektrondoonor (e) tsütokroom P jaoks450 või stearoüül-CoA desaturaasi jaoks, mis katalüüsib rasvhapete kaksiksidemete moodustumist, suunates elektronid hapnikku, et moodustada vett.

NADH-tsütokroom b5 reduktaas -kaks domeenivalku. Kromolaarne tsütosoolne domeen seob proteesi rühma - koensüüm FAD ja üks hüdrofoobne "saba" ankru valk membraanis.

Tsütokroom b5- heeme sisaldav valk, millel on ER-membraani pinnal asuv domeen ja lühike "ankurdatud" lipiidide kahekihilisse spiraalsesse domeeni.

NADH-tsütokroom b5 -reduktaas ja tsütokroom b5, "ankurdatud" valkudena ei ole need kinnitatud rangelt ER-membraani teatud osades ja võivad seetõttu muutuda nende lokaliseerimine.

Tsütokroom P-funktsioon450. On teada, et molekulaarne hapnik tripleti olekus on inertne ja ei suuda orgaaniliste ühenditega suhelda. Reaktsioonivõimelise hapniku saamiseks on vaja selle redutseerimiseks kasutada ensüümi süsteemide abil singlett. Need hõlmavad tsütokroom P sisaldavat monoksügenaasi süsteemi450. Seondumine tsütokroom P aktiivsel saidil450 lipofiilne aine RH ja hapniku molekulid suurendavad ensüümi oksüdatiivset aktiivsust. Üks hapniku aatom võtab 2 e ja läheb vormi O 2-. Elektroni doonor on NADPH, mida oksüdeerib NADPH-tsütokroom P450 reduktaas. О 2-interakteerub prootonitega: О 2- + 2Н + → Н2Oh, ja vesi on moodustatud. Teine hapniku molekuli aatom sisestatakse substraadis RH, moodustades aine R-OH hüdroksüülrühma. RH aine hüdroksüülimise reaktsiooni summaarne võrrand mikrosomaalsete oksüdeerivate ensüümide abil:

RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +.

Aluspinnad P450 Võib esineda nii eksogeensete (ravimid, ksenobiootikumid) kui ka endogeensete (steroidide, rasvhapete jne) hüdrofoobsed ained. Seega tsütokroom P sisalduva neutraliseerimise esimese faasi tulemusena450 Hüdrofoobse ühendi lahustuvust suurendavate funktsionaalsete rühmade moodustamiseks on modifitseeritud ained. Modifikatsiooni tulemusena võib molekul kaotada oma bioloogilise aktiivsuse või isegi moodustada aktiivsema ühendi kui aine, millest see moodustus.

Mikrosomaalse oksüdatsioonisüsteemi omadused. Mikrosomaalsete oksüdeerivate ensüümide kõige olulisemad omadused on: laia substraadi spetsiifilisus, mis võimaldab neutraliseerida mitmesuguseid aineid struktuuri ja aktiivsuse reguleerimise kaudu induktsiooni mehhanismi abil.

Ülekannete osalemine konjugatsioonireaktsioonides.Ksenobiootilise detoksifikatsiooni teises faasis toimivad kõik ensüümid klassifitseeritakse transenaasiks. Neid iseloomustab laia substraadi spetsiifilisus.

Udp glükuronüültransferaas

Põhiliselt ER-uridiin-difosfaadi (UDP) -glüukuronüültransferaasina lokaliseeritakse glükuroonhappe jäägid molekulaarse oksüdatsiooni käigus moodustunud aine molekuliga.

Üldiselt on reaktsioon UDP-glükuronüültransferaasi osalusega kirjutatud järgmiselt:

Sulfotransferaas

Tsütoplasma sulfotransferaasid katalüüsivad konjugatsioonireaktsiooni, mille kestel väävelhappe (-SO3H) 3'-fosfodenosiin-5'-fosfosulffaadist (FAPS) on seotud fenoolide, alkoholide või aminohapetega. Reaktsioon, mis hõlmab sulfotransferaasi üldises vormis, on kirjutatud järgmiselt:

ROH + FAF-SO3H = RO-SO3H + FAF.

Ensüümide sulfotransferaas ja UDP-glükuronüültransferaas osalevad ksenobiootikumide neutraliseerimises, ravimite inaktiveerimises ja endogeensetes bioloogiliselt aktiivsetes ühendites.

Glutatioon-transferaas

Eriline koht ksenobiootikumide neutraliseerimises osalevate ensüümide, tavapäraste metaboliitide, ravimite inaktiveerimiseks, glutatiooni transferaasi (GT) võtmiseks. Glutatiooni transferaasfunktsioon toimib kõigis kudedes ja mängib olulist rolli nende oma metaboliitide inaktiveerimisel: mõned steroidhormoonid, prostaglandiinid, bilirubiin, sapphapped ja POL tooted. On teada, et paljudel GT isovormidel on erinevad substraadi eripärad. Rakus on HT peamiselt tsütosoolis lokaliseeritud, kuid tuumas ja mitokondrites on ensüümide variandid. GT vajab glutatiooni (GSH) töötamiseks.

Glutatioon - Glu-Cis-Gly tripeptiid (glutamiinhappe jääk on tsüsteiini külge kinnitunud radikaali karboksüülrühma kaudu).

HT on lai spetsiifilisus substraatide koguarvust, mis ületab 3000 HT seostuvad paljude hüdrofoobseid aineid ja nende inaktiviseerimise, kuid keemiliselt muudetavad kaasates glugationa eksponeeritud ainult need, millel on polaarne rühm. See tähendab, et substraadid on ained, millel on ühelt poolt elektrofiilne keskus (näiteks OH-rühm) ja teiselt poolt hüdrofoobsed tsoonid. Neutraliseerimine, st Ksenobiootikumide keemiline muundamine koos GT-ga võib läbi viia kolmel viisil:

  • konjugeerides substraati R glutatiooniga (GSH):

R + GSH → GSRH,

  • nukleofiilse asenduse tagajärjel:

RX + GSH → GSR + HX,

  • orgaaniliste peroksiidide taastamine alkoholidele:

R-HC-O-OH + 2 GSH → R-HC-OH + GSSG + H2O

GT ja glutatiooniga seotud neutraliseerimissüsteem mängib ainulaadset rolli organismi vastupanuvõime kujunemisel erinevatele mõjudele ja on rakkude kõige olulisem kaitsemehhanism. Mõnede ksenobiootikumide biotransformatsiooni käigus HT aktiivsuse all moodustuvad tioeetrid (RSG konjugaadid), mis seejärel muundatakse merkaptaanideks, mille hulgas leitakse toksilisi saadusi. Kuid enamiku ksenobiootikumide GSH konjugaadid on vähem reaktiivsed ja hüdrofiilsemad kui esialgsed ained, mistõttu need on vähem mürgised ja kergemini eemaldatavad organismist. GT nende hüdrofoobsete keskustega võib mitokovalentselt seonduda suure hulga lipofiilsete ühenditega (füüsiline neutraliseerimine), takistades nende sisestamist membraanide lipiidikihis ja rakufunktsioonide häirimist. Seetõttu nimetatakse HT mõnikord rakusisest albumiini. GT saab kovalentselt siduda ksenobiootikume, mis on tugevad elektrolüüdid. Selliste ainete lisamine on "suitsiid" HT jaoks, kuid rakkude täiendav kaitsemehhanism.

132. Metallotioniin ja raskmetallide ioonide neutraliseerimine. Kuumade šokkide valgud.

Metallotioniin - väike tsüsteiiniga rikastatud valk, mis on võimeline kahevalentseid metalle siduma. Role regulatsioonis metallotioniinipromootorid seisneb rakukontsentratsioonil mineraalid nagu tsingi ja vase, samuti seondumise mürgiseid raskemetalle nagu kaadmium ja elavhõbe selle võime moodustada kelaati ühendid raskmetalliioone. Mürgituse organismi rakud kaasneb raskemetallid tänu suurenenud kogunemine metallothioniin geeni transkriptsiooni (juhul amplifikatsiooni kultuure Selle geeni kirjeldatakse rakud, määrab nende vastupidavuse mürgid). Imetaja genoom sisaldab mitut metallotioniini geeni, mis erinevad nende regulatsiooni iseärasustest.

Soojusšoki valgud on funktsionaalselt sarnaste valkude klass, mille ekspressioon suureneb kasvava temperatuuri või rakkude teiste stressitingimuste tõttu. Transkriptsioonifaasis reguleeritakse sooja šoki valkude kodeerivate geenide ekspressiooni. Soojusšoki valgud kodeerivate geenide ekspressiooni ekstreemne võimendamine on osa kuumašoki vastastest rakulistest reaktsioonidest ja on peamiselt tingitud kuumašokikfaktorist (HSF). Kuumade šoki proteiinid leitakse peaaegu kõigi elusorganismide rakkudes, alates bakterist kuni inimesteni. Kõrget kuumašokivalgud rakus täheldati pärast kokkupuudet erinevate stressi tegurid - infektsioonid, põletikulised protsessid, välismõjutuste toksiinid (etanool, arseen, raskmetallid), ultraviolettkiirgusega, nälgimise, hüpoksia, lämmastiku vaegust (taimedes) või veepuudus. Soojusšoki valgud nimetatakse stressivalkudeks, kuna vastusena stressile täheldatakse sageli vastavate geenide ekspressiooni suurenemist.

Täpne mehhanism, mille abil kuum šokk aktiveerib kuumusšokk-valguse geenide ekspressiooni, pole selge. Kuid mõned uuringud näitavad, et soojusšoki valgud aktiveeritakse valesti volditud või kahjustatud valgudena.

Chaperones.Kuumade šoki proteiinid toimivad rakusisesetena teiste valkude jaoks. Kuumade šokkvalgud mängivad olulist rolli proteiini-valgu interaktsioonides, näiteks kui keeruliste valkude kokkupööramine ja kokkupanemine takistab soovimatut valgu agregatsiooni. Kuumtsükli valgud stabiliseerivad osaliselt kokkuvolditud valgud ja hõlbustavad nende transportimist rakkude sees olevate membraanide kaudu. Mõned soojusšoki valgud ekspresseeritakse väikestes või mõõdukates kogustes kõigis elusorganismide rakutüüpides, kuna neil on valkude olemasolul võtmeroll.

Intratsellulaarsed funktsioonid.Soojusšoki valgud esinevad rakkudes ja mitte stressitingimustes, nagu siis, kui vaadeldakse rakkude valke. Kuumtsükli proteiinid eraldavad proteasoomi koostises vanad valgud ja aitavad korrektselt sünteesitud valke keerutada.

Kardiovaskulaarsüsteem. Ilmselt kuumtsükli valgud mängivad olulist rolli südame-veresoonkonna süsteemis. Soojusšoki valkude hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 ja alfa-B-kristalliini korral on näidatud kardiovaskulaarsüsteemi aktiivsuse roll. Hsp90 seob endoteeli süntetaasi lämmastikoksiidi ja guanülaadi tsüklaasi, mis omakorda on seotud veresoonte lõdvendamisega. Lämmastikoksiidi kasutades signaali ülekandesüsteemis proteiinkinaas G fosforüleerib väikest soojusšoki valku hsp20, mis on seotud silelihaste lõdvendamisega. Hsp20 tundub oluline roll silelihaste arengu ja takistab trombotsüütide agregatsiooni, takistab apoptoosi järgmised isheemilise insuldi ja on ka tähtis toimimist lihaseid ja skeletilihaste vastust insuliin. Hsp27 on peamine fosfoproteiin lihaste kontraktsioonil.

Immuunsus. Antigeenide seondumisel ja esitlemisel on kaasatud rakuvälised ja plasmamembraanidega seotud kuumtsükli valgud ja eriti Hsp70.

133. Happeline toksilisus: reaktiivsete hapnikuühendite moodustumine (superoksiidi anioon, vesinikperoksiid, hüdroksüülradikaal).

Hapnik, vajalik keha toimimiseks CPE ja paljud

Võite Meeldib Pro Hormoonid